محققان مؤسسه فناوری جورجیا ماشین ژنتیکی مسئول سنتز تیوسترپتون، آنتی بیوتیک قوی تولید شده توسط باکتری های خاص را شناسایی کرده اند. اگرچه در برابر MRSA خطرناک (استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین) و انتروکوک I مقاوم به وانکومایسین، تیوسترپتون در حال حاضر فقط کاربردهای محدودی در انسان دارد زیرا محلول در آب نیست.
شناسایی خوشه ژنی که مسئول تولید تیوسترپتون است، زمینه را برای دستکاری های ژنتیکی فراهم می کند که می تواند دارو را با بهبود حلالیت در آب مفیدتر کند و به طور بالقوه ابزار جدیدی را در نبرد پر خطر علیه باکتری ها ارائه دهد.فراتر از کاربردهای پزشکی احتمالی، این تحقیق یک شگفتی علمی ایجاد کرد: تیوسترپتون از یک پپتید رمزگذاری شده ژنتیکی مشتق شده است که کمتر از 19 تغییر مختلف را متحمل می شود، یکی از پیچیده ترین فرآیندهای شناخته شده - و یک قابلیت شگفت انگیز برای یک باکتری تک سلولی.
وندی ال. کلی، استادیار دانشکده شیمی و بیوشیمی جورجیا تک و پارکر پتی، گفت: "ما علاقه مند به ساخت مشتقاتی از این داروی پپتیدی هستیم که قدرت خود را حفظ کرده و به طور موثر توسط ماشین آلات بیوشیمیایی پردازش شوند." موسسه مهندسی زیستی و علوم زیستی. ما می‌خواهیم جایگزین‌هایی برای ماشین‌های ژنتیکی ایجاد کنیم که ممکن است آنالوگ محلول‌تر در آب ایجاد کند و به طور بالقوه برای توسعه یک کلاس جدید از عامل ضد باکتریایی مورد استفاده قرار گیرد.»
کلی، دانشجوی فارغ التحصیل لیزا پان و دانشجوی فوق دکتری Chaoxuan Li مطالعه خود را در مورد تیوسترپتون با داشتن ژنوم یک باکتری تولید کننده آن - Streptomyces laurentii - شروع کردند که توسط یک آزمایشگاه تجاری توالی یابی شد.آنها سپس بخش‌های مختلف ژنوم را مورد مطالعه قرار دادند و به دنبال ژن‌های مسئول تولید دارو بودند.
کلی گفت: "این ترکیبی از توالی یابی DNA، تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیک پروتئین های رمزگذاری شده و خصوصیات بیوشیمیایی بود." ما واقعاً نمی‌دانستیم که این در کجای کروموزوم قرار می‌گیرد. به جای اینکه یک عکس بگیریم و فقط به یک مکان نگاه کنیم، از استراتژی تفنگ ساچمه‌ای استفاده کردیم که به ما بینش بسیاری از مناطق مختلف کروموزوم را به طور همزمان داد."
خوشبختانه، در ارگانیسم‌های ساده مانند باکتری‌ها، ژن‌های مسئول یک کار خاص تمایل دارند در نزدیکی یکدیگر قرار بگیرند، بنابراین وقتی محققان یک ژن مرتبط را پیدا کردند، می‌دانستند که بقیه ژن‌ها در این نزدیکی هستند. محققان یک جهش ناکارآمد تولید کردند تا تایید کنند که ژن‌هایی که شناسایی کرده‌اند، ژن‌های صحیح هستند.
مکانیسم تولید تیوسترپتون توسط این باکتری بسیار جالب بود.از آنجایی که پپتیدهایی که مستقیماً توسط سنتز ریبوزومی تولید می‌شوند به نسبت ساده هستند، محققان انتظار داشتند که مولکول پیچیده تیوسترپتون از طریق یک مسیر غیر ریبوزومی تولید شود.
با این حال، تیم جورجیا Tech نشان داد که این دارو از فرآیند کنترل شده توسط ریبوزوم حاصل می شود - که آن را به یک هدف خوب برای دستکاری ژنتیکی تبدیل می کند.
کلی خاطرنشان کرد: «این واقعیت که ما ژنی داریم که پپتیدی تولید می‌کند که دستخوش تغییرات پس از ترجمه می‌شود، این را به یک هدف ساده‌تر برای مهندسی بیوسنتزی تبدیل می‌کند. "قبل از این یافته، ما نمی دانستیم که چنین تغییرات گسترده ای را می توان در یک پپتید انجام داد. یافتن این مکانیسم به طور کامل نگاه ما به این سیستم و سیستم های مشابه را تغییر می دهد و پتانسیل مهندسی بیوسنتتیکی سیستم های جدید موثر را تغییر می دهد."تیم تحقیقاتی Kelly در مرحله بعدی به دنبال درک مسیر پیچیده ای است که برای سنتز دارو استفاده می شود، سپس تلاش می کند تا جزء مناسب آن ماشین را اصلاح کند تا گونه ای از تیوسترپتون را ایجاد کند که محلول در آب است.
"شما می توانید در مورد این موضوع در مورد خط مونتاژ برای تولید خودرو فکر کنید، با تغییراتی که در مراحل ساخت رخ می دهد." همین امر در مورد میکروارگانیسمی که یک مولکول پیچیده را ایجاد می کند صادق است. برخی از تغییراتی که بعداً در این فرآیند رخ می دهند ممکن است ابتدا نیاز به وجود عناصر کلیدی خاصی داشته باشند. شناسایی و پردازش در این خط."
تولید شده توسط برخی از باکتری‌های زمینی و دریایی، تیوسترپتون در دهه 1950 شناسایی شد و برای اولین بار در سال 2004 در آزمایشگاه سنتز شد. فعالیت ضد سرطانی.
اگرچه محققان در تلاش برای اصلاح ژن ها و آنزیم های مورد نیاز برای تولید دارو با چالش های زیادی روبرو هستند، مزایای بالقوه آن قابل توجه است.
او خاطرنشان کرد: "با توسعه مقاومت و عوامل بیماری زا مانند MRSA، بحرانی در درمان های ضد میکروبی ایجاد شده است." "اگر آنها به داروهای معدودی که در حال حاضر برای مبارزه با آنها در دسترس هستند مقاوم شوند، غیر قابل درمان می شوند. فشار زیادی برای شناسایی داروهای جدید برای استفاده بالینی در انسان وجود دارد که در برابر این سویه ها موثر هستند.".
با مدرک کارشناسی در داروسازی و مدرک کارشناسی ارشد در شیمی، کلی بر سیستم های طبیعی که داروهای مفید تولید می کنند تمرکز کرده است.
"من قدردانی عمیقی از شیمی طبیعت و چگونگی ساخت متابولیت های پیچیده طبیعت از بلوک های ساختمانی بسیار ساده دارم." "اگر انواع دگرگونی هایی را که می توان در داخل یک باکتری انجام داد با آنچه یک شیمیدان مصنوعی می تواند انجام دهد مقایسه کنید، قدرت طبیعت را در توانایی آن در کاتالیز کردن واکنش های بسیار تخصصی در شرایط بسیار ملایم می بینید."
جزئیات کار به صورت آنلاین در ژورنال انجمن شیمی آمریکا در 5 مارس منتشر شد. این تحقیق توسط بنیاد کامیل و هنری دریفوس، انجمن آمریکایی فارماکوگنوزی و فناوری جورجیا حمایت مالی شد.
