پوست پستانداران نیاز به نگهداری مداوم دارد، اما سلول های پوست چگونه می دانند چه زمانی و با چه سرعتی تکثیر شوند؟ در شماره 23 مارس 2009 مجله زیست شناسی سلولی، Nguan Soon Tan و همکارانش نشان دادند که فیبروبلاست های پوست از پروتئینی به نام PPARβ/δ استفاده می کنند تا مطمئن شوند سلول های اپیتلیال پوشاننده خیلی سریع تکثیر نمی شوند. نتایج آنها نشان می‌دهد که چگونه ارتباطات بین انواع سلول‌های مختلف برای حفظ پوست به‌عنوان یک مانع در برابر دنیای خارج حیاتی است.
پوست دارای دو لایه اصلی است: درم زیرین که از فیبروبلاست ها و سلول های دیگر تشکیل شده است و اپیدرم خارجی حاوی کراتینوسیت های اپیتلیال.سیگنال ها بین این لایه ها رد و بدل می شوند تا عملکرد آنها را هماهنگ کنند، اما تشریح این سیگنال ها مشکل است. به عنوان مثال، PPARβ/δ پروتئین مهمی برای حفظ پوست سالم است، اما عملکرد دقیق آن همچنان بحث برانگیز است.
PPARβ/δ یک گیرنده هورمون هسته ای است که بیان ژن را تنظیم می کند. در موش‌های فاقد PPARβ/δ، سلول‌های اپیدرمی پس از زخمی شدن بیش از حد تکثیر می‌شوند (1). اما کراتینوسیت‌های کشت‌شده از این موش‌ها سریع‌تر از سلول‌های طبیعی تکثیر نمی‌شوند و در واقع، بیشتر مستعد ابتلا به آپوپتوز هستند (2). به گفته انگوان سون تان، این اختلاف اولین نشانه ای بود که PPARβ/δ ممکن است تداخل بین لایه های پوست را تنظیم کند. افزایش تکثیر اپیدرمی که در موش های ناک اوت دیده می شود می تواند به دلیل سیگنال های معیوب از سلول های پوستی باشد.
اما این را نمی توان بیشتر در موش ها مطالعه کرد، زیرا هنوز امکان حذف یک ژن منحصراً از درم وجود ندارد. تان می‌گوید: «ما باید به وضعیتی نگاه می‌کردیم که در آن انواع مختلف سلول‌ها در انزوا نبودند اما می‌توانستند با یکدیگر ارتباط برقرار کنند."کشت پوست ارگانوتیپی تکنیک واقعا خوبی برای این است."
اولین بار در دهه 1980 توسعه یافت (3)، کشت های ارگانوتیپی پوست (OTCs) با جاسازی فیبروبلاست های پوستی در ژلی از پروتئین های ماتریکس خارج سلولی ساخته شدند. کراتینوسیت ها در بالای این ژل کاشته می شوند و این دو نوع سلول به یک نسخه آزمایشگاهی از پوست تبدیل می شوند که به طور قابل توجهی شبیه به پوست واقعی است. بنابراین قبل از بازسازی پوست، فیبروبلاست ها و کراتینوسیت ها را می توان به طور جداگانه دستکاری کرد - با از بین بردن یا بیان بیش از حد پروتئین ها - قبل از بازسازی پوست.
چونگ و همکاران. دریافتند که فیبروبلاست‌های دارای کمبود PPARβ/δ با ترشح دوزهای اضافی چندین فاکتور رشد، کراتینوسیت‌های نوع وحشی را در OTC ها پرولیفراتیو می‌کنند. فیبروبلاست ها برای تولید این فاکتورهای رشد توسط سیتوکین IL-1 آزاد شده از کراتینوسیت تحریک شدند - که بر رابطه متقابل بین دو نوع سلول تأکید می کند. مسدود کردن سیگنال IL-1 یا هر یک از فاکتورهای رشد آزاد شده توسط فیبروبلاست ها، OTC ها را به حالت عادی بازگرداند.
پس چرا فیبروبلاست های فاقد PPARβ/δ فاکتورهای رشد بیشتری را در پاسخ به IL-1 ارسال می کنند؟ نویسندگان کشف کردند که PPARβ/δ تولید sIL-1ra را تحریک می کند، پروتئینی که با رقابت برای گیرنده IL-1 سیگنال دهی IL-1 را مهار می کند. به طور معمول، این سیگنال IL-1 دریافت شده توسط فیبروبلاست ها را کاهش می دهد و بنابراین سیگنال های فاکتور رشد ارسالی به کراتینوسیت ها را کاهش می دهد. اما در غیاب PPARβ/δ، فیبروبلاست ها به تحریک تقسیم کراتینوسیت ادامه می دهند. به طور مشابه، موش های حذفی PPARβ/δ sIL-1ra کمتری را پس از زخم بیان کردند و فاکتورهای رشد بیشتری تولید کردند که اپیدرم را تحریک می کند. تان توضیح می دهد: "تکثیر در مراحل اولیه بهبود زخم مهم است." "اما تکثیر بیش از حد خوب نیست: شما می توانید با اسکار هیپرتروفیک مواجه شوید."
همچنین ممکن است برای جلوگیری از رشد تومور حیاتی باشد. گزارش‌های متناقضی در مورد اینکه آیا PPARβ/δ باعث ترویج یا مهار سرطان‌های اپیتلیال می‌شود وجود دارد (4-6).گروه Tan قبلاً دریافته اند که فیبروبلاست های فاقد پروتئین می توانند تکثیر سلول های کارسینومای سنگفرشی را افزایش دهند. آنها اکنون قصد دارند بیان PPARβ/δ را در فیبروبلاست های مرتبط با تومور بررسی کنند. تان می گوید: «فیبروبلاست ها اغلب با برقراری ارتباط با سلول های اپیتلیال نقش مهمی ایفا می کنند. اما کالبد شکافی این شبکه‌ها بسیار دشوار بوده است. ما موفق شده‌ایم نشان دهیم که چگونه یک عامل هسته‌ای خاص در فیبروبلاست‌ها می‌تواند تأثیر گسترده‌ای بر بافت داشته باشد.»
1. Michalik، L. و همکاران. J Cell Biol 2001 154: 799-814.
2. تان، N. S. و همکاران Genes Dev 2001 15: 3263-77.
3. بل، ای و همکاران. Science 1981 211: 1052-54.
4. باراک، ی و همکاران. Proc Natl Acad Sci USA 2002 99: 303-8.
5. گوپتا، آر.آ. و همکاران Proc Natl Acad Sci USA 2000 97: 13275-80.
6. هارمن، F. S. و همکاران Nat Med 2004 10: 481-83.
مرجع: Chong, H. C., et al. 2009. J. Cell Biol. doi: 10.1083/jcb. 200809028.
