سلول ها دو فرصت دارند، نه فقط یک، برای رفع اشتباهاتشان

طبق تحقیقات جدید، سلول‌ها دو شانس دارند که اشتباه مشابهی را در فرآیند پروتئین‌سازی‌شان به جای یک مرحله اصلاح کنند - مرحله به اصطلاح تصحیح - که قبلاً شناسایی شده بود.

پروتئین ها برای زندگی ضروری هستند و بیشتر کارها را در سلول ها انجام می دهند، بنابراین اجتناب از اشتباهات در طول تولید آنها راهی حیاتی برای جلوگیری از انواع شرایط مضر است که در نتیجه جهش ها باعث آسیب یا مرگ سلول ها می شود.

محققان دانشگاه ایالتی اوهایو می گویند: دانش بهتر در مورد مکانیسم پشت این اشتباهات گاه به گاه می تواند درک فرآیندهای بیماری های مختلف را افزایش دهد، به ویژه در اختلالات نورودژنراتیو، که دانشمندان گمان می کنند برخی از آنها با پروتئین های جهش یافته مرتبط هستند.

کشف این مرحله دوم همچنین هدف جدیدی را به داروسازان می دهد تا به ویژه در توسعه آنتی بیوتیک ها در نظر بگیرند. داروهایی که برای تداخل با آنزیم هایی که اشتباهات را در طول تولید پروتئین ایجاد می کنند، پیدا می کنند و ترمیم می کنند، طراحی شده اند، می توانند عوامل قدرتمندی در توقف رشد سلول های باکتریایی باشند.

یک آنزیم کلیدی که در کنترل کیفیت سلول نقش دارد فنیل آلانیل-tRNA سنتتاز (PheRS) نام دارد. وظیفه این آنزیم در سلول این است که یکی از اسیدهای آمینه را به درستی انتخاب کند که در یک مولکول به هم متصل می شوند تا پروتئین بسازند.

مایکل ایبا، نویسنده ارشد این مطالعه و دانشیار میکروبیولوژی در دانشگاه می گوید: "ما در حال توصیف یک فرآیند بسیار ساده هستیم که در آن سلول می گوید: "فکر می کنم یک بار دیگر به آن نگاه کنم." ایالت اوهایو "قبل از اینکه پروتئین بسازد به اجزای سازنده نگاه می کند و بررسی می کند که درست هستند."

این تحقیق در شماره 13 مارس مجله Molecular Cell منتشر شده است.

در بررسی های قبلی این مکانیسم در سلول، آزمایشگاه Ibba یک معیار کنترل کیفیت واحد را شناسایی کرده بود که سلول ها هنگام تولید پروتئین انجام می دهند. محققان در ابتدا تصور کردند که این مرحله تصحیح تنها بررسی در طول فرآیند ساخت پروتئین است.

"مرحله ای بود که فکر می کردیم، اکنون انجام شده است، و اگر اشتباهی از اینجا بگذرد، برگشت ناپذیر است و به یک اشتباه ختم می شود. اما به نظر می رسد مرحله دیگری وجود دارد که در آن سلول ظاهر دیگری دارد. ایبا گفت: این خودش را بررسی می کند. "نکته آخر این است که ما باید چیزی را از دست داده باشیم."

تحقیقات قبلی نشان داده است که سلول ها به طور متوسط در طول تولید پروتئین به ازای هر 10000 آمینو اسید در کنار هم یک خطا انجام می دهند.

ایبا، همچنین محقق برنامه بیوشیمی ایالت اوهایو و مرکز زیست شناسی RNA، گفت: "کاری که ما انجام می دهیم این است که بفهمیم این عدد نرخ خطا از کجا آمده است." درک اینکه اشتباهات از کجا می آیند به این معنی است که می توانید شرایطی را پیش بینی کنید که تعداد اشتباهات را افزایش یا کاهش می دهد."

در درون سلول، PheRS یکی از اعضای خانواده آنزیم‌هایی است که مسئول انتخاب آمینو اسیدهایی هستند که به مولکول آداپتور متصل می‌شوند که فرآیند ساخت پروتئین را تسهیل می‌کند. اسیدهای آمینه باید به آداپتور مناسب متصل شوند تا از رمزگشایی کد ژنتیکی به درستی اطمینان حاصل شود.

آزمایشگاه Ibba سالهاست که فعالیت های این آنزیم را مورد مطالعه قرار داده است. پس از مشاهده در طول زمان آنچه که به نظر می رسد مرحله دوم کنترل کیفیت است، دانشمندان مجبور شدند روشی را ابداع کنند که می توانند برای اثبات وقوع مرحله دوم استفاده کنند. بنابراین محققان ابتدا این اشتباه را به صورت مصنوعی ایجاد کردند و سپس آنزیم‌های دیگری را معرفی کردند که معمولاً بعداً در تولید پروتئین وجود خواهند داشت تا ببینند آیا می‌توانند پس از بررسی کیفیت دوم را مشاهده کنند یا خیر.

محققان کشف کردند که همان آنزیمی که مرتکب اشتباه می‌شود، PherS، در فرآیندی که آمینو اسید نادرست را حذف می‌کند و اسید آمینه صحیح را به جای خود می‌چسبد، خود را بررسی و پاک می‌کند.و آنزیم می‌تواند این کار را حتی پس از بررسی اولیه اشتباه انجام دهد و به روند پروتئین‌سازی ادامه دهد.

«آنزیم دو کاتالیزور است، یکی می تواند اشتباه کند و دیگری می تواند اشتباه را اصلاح کند. می تواند اشتباه را رها کند و آن را پس بگیرد. هیچ چیز به آن نمی گوید که این کار را انجام دهد. ایبا گفت، این خود به خود آن را تشخیص می دهد.

این آزمایش ها با استفاده از سلول های باکتری E. coli، که یک مدل ارجح برای بسیاری از مطالعات سلولی هستند، انجام شد. اما درک این مکانیسم می تواند به ویژه در طراحی آنتی بیوتیک ها مفید باشد، زیرا بسیاری از این داروها به طور خاص فرآیند تولید پروتئین را هدف قرار می دهند تا رشد باکتری ها را متوقف کنند.

«ما در تلاشیم تا فرآیندی را درک کنیم که در گذشته به عنوان هدف آنتی بیوتیک ها بسیار مثمرثمر بوده است. "امید این است که وقتی سنتز پروتئین را به طور کلی هدف قرار می دهید، یا آن را به طور کامل متوقف کنید یا این فرآیند را بسیار نادرست کنید تا سلول نتواند رشد کند."

ایبا خاطرنشان کرد: این فرآیند کنترل کیفیت مشابه، که شامل یک آنزیم متفاوت است، در توسعه یک عامل ضد قارچی که در حال حاضر در انسان برای درمان قارچ ناخن پا آزمایش می شود، هدف قرار گرفته است.

حتی با شناسایی این مرحله ویرایش دوم، هنوز چیزهای زیادی برای یادگیری وجود دارد. به عنوان مثال، این آنزیم ها به تنهایی عمل نمی کنند. تعامل آنها با سایر آنزیم های سلول بر رفتار آنها تأثیر می گذارد. و اینکه دقیقاً چه اتفاقی می‌افتد وقتی پروتئین‌های جهش‌یافته از طریق سیستم کنترل کیفیت عبور می‌کنند، به خوبی درک نشده است.

"گاهی اوقات اشتباهات وارد می شوند، و این همان چیزی است که ما هنوز در مورد آن مطمئن نیستیم. حتی در برخی از اختلالات نورودژنراتیو، ما می‌توانیم ببینیم که تقریباً به طور قطع خطا وجود دارد، اما در حال حاضر نمی‌توان فراوانی آن را دانست. "اگر ما در مورد مکانیسم بیشتر بدانیم، پس اگر جهش ها را پیدا کنیم، شانس بسیار بیشتری برای یافتن پیامدهای آن جهش ها خواهیم داشت."

همه محققین این مطالعه به مرکز زیست شناسی RNA ایالت اوهایو وابسته هستند.نویسندگان همکار در این مطالعه Jiqiang Ling از برنامه بیوشیمی هستند. بیونگ ران سو در شیمی؛ Srujana Yadavalli، Herve Roy و Shinichiro Shoji در میکروبیولوژی؛ کرت فردریک از برنامه بیوشیمی و میکروبیولوژی؛ و Karin Musier-Forsyth از برنامه بیوشیمی و گروه های شیمی و بیوشیمی.